제이퍼카정

1) 감염

이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 증례를 포함하는 중대한 감염이 발생하였다. 가장 빈번하게 보고된 3등급 이상 감염은 폐렴, COVID-19 폐렴, COVID-19, 그리고 패혈증이었다. 기회감염의 위험이 높은 환자의 경우에는 예방적 항균 요법을 고려해야 한다. 감염의 중증도에 따라, 그리고 중성구 감소증 동반 여부에 따라 투여 일시 중지가 필요할 수 있다.

2) 출혈

이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 사례를 포함하여 혈소판 감소증을 동반하거나 동반하지 않은 출혈 사건이 발생하였다. 위장관 출혈 및 두개 내 출혈을 포함하는 3등급 이상 대출혈 사건이 관찰되었다. 출혈의 증상 및 징후에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 항응고제 또는 항혈소판제를

투여 중인 환자에서는 출혈 위험이 증가할 수 있다. 이 약과 병용 시 항응고제 또는 항혈소판제의 위해성과 유익성을 고려해야 하며 출혈의 징후에 대한 추가적인 모니터링을 고려해야 한다. 이 약과 와파린 또는 기타 비타민 K 길항제와의 병용은 연구되지 않았다.

3등급 또는 4등급 출혈 사건이 발생하는 경우 투여 일시 중지가 필요할 수 있다(용법·용량 참조).

수술 전후 3~5일 동안 이 약 투여 일시 중지에 대한 유익성과 위해성은 수술의 유형 및 출혈 위험에 따라 고려해야 한다.

3) 혈구 감소증

중성구 감소증, 빈혈, 그리고 혈소판 감소증을 포함하는 3등급 또는 4등급 혈구 감소증이 이 약을 투여받은 환자에서 발생하였다. 의학적으로 필요 시 이 약 투여 중 환자의 전혈구 수를 모니터링해야 한다. 혈구 감소증의 중증도에 따라 투여 일시 중지가 필요할 수 있다.

4) 심방 세동/심방 조동

심방 세동 및 심방 조동이 이 약을 투여받은 환자에서 발생하였으며, 특히 심방 세동 및/또는 다수의 심혈관계 동반 이환 병력이 있는 환자에서 발생하였다. 심방 세동 및 심방 조동의 징후 및 증상에 대하여 환자를 모니터링해야 한다. 의학적으로 필요한 경우 심전도 검사를 수행해야 한다. 심방 세동/심방 조동의 중증도에 따라 투여 일시 중지가 필요할 수 있다.

5) 이차 원발성 암

이차 원발성 암이 이 약을 투여받은 환자에서 흔하게 발생하였으며, 가장 빈번하게 발생한 유형은 비흑색종 피부암이었다. 피부암의 발현에 대하여 환자를 모니터링해야 하며, 환자에게 햇빛 노출을 차단할 것을 권고해야 한다.

6) 종양 용해 증후군

이 약 치료 시 종양 용해 증후군(tumour lysis syndrome, TLS)이 드물게 보고되었다. TLS의 위험이 높은 환자는 투여 전 종양 부담이 높은 환자이다. TLS의 위험 가능성에 대하여 환자를 평가해야 하며, 임상적으로 필요한 경우 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

7) 배태자 독성

동물시험 결과에 근거하였을 때, 이 약은 임부에 투여하는 경우 태아에게 위해를 유발할 수 있다. 임부 및 가임 여성에게 임신 중 이 약을 사용하거나 환자가 이 약을 복용하는 동안 임신을 하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위해성에 대해 조언해야 한다. 가임 여성은 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 5주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 남성은 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하고 임신시키지 않도록 권고된다.

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 1/2상(LOXO-BTK-18001 [BRUIN]) 및 3상(LOXO-BTK-20020) 임상시험에서 200mg 1일 1회(QD) 단독요법을 투여받은 690명의 환자로부터 수집된 통합 데이터를 기반으로 평가되었다. 환자들은 외투세포림프종(MCL), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL) 및 기타 비호지킨 림프종(NHL)으로 치료받았으며, 중앙 투여 기간은 12개월이었다.

모든 등급에서 가장 흔하게 발생한 이상반응은 중성구 감소증(27.7%), 피로(26.2%), 설사(23.8%), 빈혈(20.7%), 출혈(20.3%), 멍(19.7%), 그리고 발진(18.4%)이었다.

가장 흔하게 발생한 중증(≥3등급) 이상반응은 중성구 감소증(23.9%), 빈혈(11.2%), 그리고 혈소판 감소증(9.7%), 그리고 폐렴(9.0%)이었다.

이상반응으로 인한 치료 중단의 빈도는 4.2%이었고, 이상반응으로 인한 용량 감량의 빈도는 4.8%이었다.

용량 감량으로 이어진 가장 흔한 이상반응(3명 이상 보고)은 중성구 감소증(2.5%), 발진(0.6%), 설사(0.4%), 피로(0.4%), 그리고 혈소판 감소증(0.4%)이었다. 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(3명 이상 보고)은 중성구 감소증(1.0%), 빈혈(1.0%), 폐렴(0.9%), 혈소판 감소증(0.7%), 그리고 발진(0.4%)이었다.

이 약과 관련된 중대한 이상반응은 19.4% 발생하였으며, 가장 흔한 중대한 이상반응(≥1%의 환자에서 발생)은 폐렴(8.0%), 중성구 감소증(3.2%), 빈혈(2.6%), 심방 세동/심방 조동(1.3%), 그리고 요로 감염(1.0%)이었다.

치명적인 이상반응는 환자의 0.4%(3명)에서 관찰된 폐렴, 0.3%(2명)에서 관찰된 출혈, 그리고 0.1%(1명)에서 관찰된 요로 감염이었다.

2) 약물이상반응 요약

이 약의 이상반응은 제1/2상 임상시험(BRUIN)에서 용량 증량 없이 이 약을 200mg QD의 시작 용량으로 단독요법으로 투여받은 환자 및 제3상 임상시험(BRUIN CLL-321)에서 이 약 200mg QD의 단독요법으로 투여받은 환자 690명으로부터 얻은 통합 자료에 근거한다. 안전성 통합 분석군에는 MCL, 만성 림프구 백혈병/소림프구 림프종(chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL), 그리고 기타 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma, NHL) 환자도 포함되었다. 이 약에 노출 기간 중앙값은 12개월이었다. 임상시험 결과 및 시판 후 경험에 따른 약물이상반응(ADR) 발생률은 표 1에 요약되어 있다.

이상반응은 국제의약용어(MedDRA) 기관계 분류에 따라 나열하였다. 각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도에 따라 순위를 매기고 가장 빈번한 반응을 먼저 열거하였다. 추가로, 각 이상반응에 대한 빈도는 다음과 같이 구분한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100~<1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000~<1/100); 드물게 (≥1/10,000~<1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).

표 1: 이 약 투여 환자의 약물이상반응(ADR)

a 빈도는 용량 증량 없이 이 약을 200mg QD의 시작 용량으로 단독요법으로 투여받은 MCL을 포함한 B 세포암 환자(자료 마감일: 2024년 1월 26일) 및 이 약 200mg QD의 단독요법으로 투여받은 CLL을 포함한 B 세포암 환자(자료 마감일: 2024년 8월 29일)에서 도출되었다.

b 다수의 이상 반응 용어를 포함한다.

c 미국 국립암연구소 이상사례 공통용어기준(NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0.

1) 이 약은 항암제 투여 경험이 있는 의사에 의해 투여가 시작되어야 하고 감독되어야 한다.

2) 이 약 치료가 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향을 평가한 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 복용한 일부 환자에서 피로, 어지러움, 및 무력증이 보고되었으므로 환자의 운전이나 기계 사용 능력 평가시 고려하여야 한다.

3) 간독성(약물-유발 간 손상 포함)

이 약을 포함하여 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제로 치료받은 환자에게서 중증, 생명을 위협하거나, 잠재적으로 치명적일 수 있는 약물-유발 간 손상(DILI)을 포함한 간독성이 보고되었다. 이 약 투여 전 및 투여 기간 동안 빌리루빈 및 트랜스아미나제(AST, ALT)를 평가해야 한다. 이 약 투여 후 간기능 검사 이상이 발생한 환자의 경우, 간기능 검사 수치 이상 및 간독성의 임상적 징후와 증상에 대해 더 자주 모니터링해야 한다. 약물-유발 간 손상이 의심되는 경우 이 약 투여를 일시 중단해야 하며, 약물-유발 간 손상이 확진된 경우 이 약 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

이 약은 일차적으로 CYP3A4, UGT1A8, UGT1A9에 의해 대사된다.

1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향

(1) CYP3A 억제제

CYP3A 억제제와 병용투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있어 이 약의 이상반응이 증가될 수 있다.

이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용투여를 피하여야 한다. 병용을 피할 수 없는 경우 이 약의 용량을 감량한다(용법·용량 ‘2) 약물상호작용에 따른 용량조절’항 참고).

임상시험에서 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸은 이 약의 AUC를 48% 증가시켰으며 이 약의 Cmax는 변하지 않았다.

(2) CYP3A 유도제

강력하거나 중등도의 CYP3A 유도제와 병용투여는 이 약의 노출을 감소시킬 수 있고 이로 인해 이 약의 유효성을 저하시킬 수 있다.

이 약과 강력하거나 중등도인 CYP3A 유도제의 병용을 피한다. CYP3A 유도제와 병용을 피할 수 없는 경우 용량을 증량한다(용법·용량 ‘2) 약물상호작용에 따른 용량조절’항 참고).

임상시험에서 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀은 이 약의 AUC와 Cmax를 각각 71% 및 42% 감소시켰다.

(3) 프로톤 펌프 억제제

프로톤 펌프 억제제인 오메프라졸과의 병용 시 이 약에 대한 약동학의 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향

(1) CYP2C8 기질

이 약은 CYP2C8의 중등도의 억제제이다. 이 약은 레파글리니드(CYP2C8의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 130% 및 98% 증가시켰다. 따라서 이 약이 CYP2C8 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 CYP2C8 기질(예: 레파글리니드, 다사부비르, 셀렉시팍, 로시글리타존, 피오글리타존, 몬테루카스트)과 병용투여하는 경우 주의를 기울여야 한다.

(2) BCRP 기질

이 약은 BCRP의 중등도의 억제제이다. 이 약은 로수바스타틴(BCRP의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 140% 및 146% 증가시켰다. 따라서, 이 약이 BCRP 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 BCRP 기질(예: 로수바스타틴)과 병용투여하는 경우 주의를 기울여야 한다. 치료역이 좁은 BCRP 기질(예: 고용량 메토트렉세이트, 미톡산트론)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.

(3) P-gp 기질

이 약은 P-gp의 약한 억제제이다. 이 약은 디곡신(P-gp의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 35% 및 55% 증가시켰다. 따라서 이 약은 P-gp 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료역이 좁은 P-gp 기질(예: 다비가트란 에텍실레이트 및 디곡신)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.

(4) CYP2C19 기질

이 약은 CYP2C19의 약한 억제제이다. 이 약은 오메프라졸(CYP2C19의 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 56% 및 49% 증가시켰다. 따라서 이 약은 CYP2C19 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료역이 좁은 CYP2C19 기질(예: 페노바르비탈 및 메페니토인)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.

(5) CYP3A 기질

이 약은 CYP3A의 약한 억제제이다. 이 약은 경구로 투여한 미다졸람(CYP3A의 민감한 기질)의 AUC와 Cmax를 각각 70% 및 58% 증가시켰으나 정맥 내 투여한 미다졸람의 노출에는 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았다. 따라서 이 약은 CYP3A 기질의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료역이 좁은 CYP3A 기질(예: 알펜타닐, 미다졸람, 타크로리무스)과의 병용을 피할 수 없는 경우, 면밀한 임상 모니터링을 고려해야 한다.

1) 임부

임신한 여성에서 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 임신한 랫드 동물시험 결과, 생식독성이 관찰되었다. 동물시험 결과와 이 약의 유전독성에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에 독성을 나타낼 수 있다. 이 약은 임신 기간 동안 사용해서는 안 된다.

2) 수유부

이 약 투여 후 모유 중으로 전달되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유 수유아 또는 모유 생성에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다.

모유 수유아에서 중대한 약물이상반응 가능성으로 인해, 이 약 투여기간 및 마지막 투여 후 최소 1주 동안은 모유 수유를 중단해야 한다.

3) 가임여성 및 남성

(1) 피임

가임기 여성은 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 5주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 남성은 이 약을 투여하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하고 아기를 가지지 않도록 주의시킨다.

(2) 수태능

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

연령에 따른 용량 조절은 요구되지 않는다.

시험 18001에서 이 약의 단독요법 투여를 1회 이상 받았던 MCL 환자 164명 중 117명(71.3%)은 65세 이상이었다. 3~4등급의 TEAE는 65세 미만 17명(36.2%), 65세 이상 48명(41.0%)에서 보고되었고, 5등급의 TEAE는 65세 이상에서만 11명(9.4%)가 보고되어 65세 이상 환자는 65세 미만 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응 발생률과 중대한 이상반응 발생률이 더 높았다.

경증, 중등도 또는 중증 간장애 환자에게 용량 조절은 요구되지 않는다.

경증(eGFR 60~89 ml/min/1.73m2), 중증도(eGFR 30~59 mL/min/1.73m2) 신장애 환자에게 용량 조절은 요구되지 않는다.

중증 신장애(eGFR 15~29 mL/min) 환자의 경우, 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로 용량을 감량한다(용법·용량 참고).

투석 중인 말기 신장애 환자에 대해서는 연구되지 않았다.

이 약에 대한 해독제는 확인된 바 없다. 이 약을 과량 투여한 경우, 환자의 임상적 상태를 모니터링하면서 일반적인 지지요법을 실시한다.

이 약은 통째로 삼켜야 하며 부수거나 으깨거나 씹지 않아야 한다.

어린이의 눈에 띄지 않고 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.